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CAR-T细胞治疗的疗效与安全性如同一枚硬币的两面。在临床上，不同CAR-T产品在细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NT）的发生率上存在显著差异——搭载CD28共刺激域的产品严重不良反应风险更高，而搭载4-1BB的产品则表现出更优的安全性。
这种安全性差异的源头究竟在哪里？2026年6月全球顶级期刊《Nature Immunology》发表的研究，从不对称细胞分裂的源头揭示了这一差异的底层科学逻辑。
一、CD28的“短跑困境”：表面热闹，内在空洞
当 CAR-T 细胞遭遇肿瘤细胞时，需要通过分裂来扩增队伍。研究团队通过多组学单细胞分析发现，搭载 CD28共刺激域的 CAR-T 细胞虽然在表面上呈现出不对称分裂的物理形态，但其子代细胞在转录组、表观遗传和代谢层面高度相似，无法形成真正意义上的功能分化。因此无法形成稳定长效的记忆细胞亚群，即使初始膜表型看似具备记忆潜能，实际上无法兑现为真正的长期存活。
这种“高表面不对称、低内在分化”的矛盾现象，恰恰解释了CD28 CAR-T细胞的临床特征：
加速终末分化：由于无法成功将部分细胞“分流”为记忆细胞，CD28 倾向于将几乎所有的 T 细胞都推向“效应细胞”方向，缺乏向中央记忆型T细胞（TCM）转化的能力，从而限制了其发挥长期疗效；
严重不良反应风险升高：CD28驱动CAR-T细胞快速扩增、大量消耗葡萄糖，产生强烈的细胞因子爆发；此外，这种快速的扩增动力学，直接推高了严重CRS和神经毒性的发生风险。
二、4-1BB的“长跑哲学”：平稳持久，记忆长存
与 CD28 的单向爆发不同，BBζ CAR（4-1BB共刺激域）能够实现真正高质量的“不对称细胞分裂”。它将形态学的物理差异，深刻转化为了子代细胞间显著的代谢与基因组差异：
近端子代细胞（效应型）： 保持高糖酵解代谢，承担即刻的肿瘤杀伤任务。
远端子代细胞（记忆型）： 转向氧化磷酸化代谢，被“编程”为长效记忆细胞，在体内长期存活。
为什么这种“不对称分裂”能带来卓越的安全性？ 其核心科学逻辑在于“分流与制衡”。4-1BB 通过不对称分裂，成功将一部分细胞“分流”去建立长期的免疫记忆（低耗能、不引发剧烈炎症），这就如同为免疫系统安装了一个天然的“节流阀”。这种分工明确的细胞命运分化，使得 4-1BB CAR-T 细胞能够以平稳、可控、持续的方式释放杀伤力，有效避免了免疫系统的瞬间过载，从源头上切断了严重细胞因子风暴的发生路径。
三、机制的临床兑现：瑞基奥仑赛的“零重度毒性”底气
这种底层机制的差异，在真实的临床实践中得到了极其鲜明的数据验证：
CD28 CAR-T产品（以阿基仑赛为例）CRS和神经毒性的发生风险显著更高：在中国人群的研究中，100%的患者都发生了细胞因子释放综合征（CRS），42%的患者发生了神经毒性；
4-1BB CAR-T产品（以瑞基奥仑赛为例）展现出良好的安全性：在RELIANCE关键性注册临床研究中，无≥3级的严重细胞因子释放综合征（CRS）和严重神经毒性（NT）发生。
四、为什么这很重要？——从源头降低医疗资源消耗
从宏观的医疗卫生经济学角度来看，4-1BB CAR-T产品的安全性优势具有不可估量的临床价值。
搭载CD28共刺激域的CAR-T产品，由于严重不良反应发生率更高，患者往往需要进入ICU进行高强度监护和抢救——这不仅这意味着ICU床位占用、昂贵急救药物的大量消耗以及超长住院带来的隐性开销，更意味着患者会遭受极大的身心痛苦。
而以瑞基奥仑赛为代表的4-1BB CAR-T产品的“零重度毒性”表现，不仅让患者免于高热、昏迷等凶险经历，更从根本上避免了ICU床位占用、急救药物消耗和超长住院，实现了对医疗系统与患者家庭的双向“减负” 。从微观的“不对称分裂”，到宏观的“临床极致安全”，瑞基奥仑赛用严谨的科学证据证明了其作为中国淋巴瘤患者 CAR-T 优选方案的坚实底座。
从不对称分裂的源头到临床安全性的终局，《Nature Immunology》的这项研究用最前沿的科学证据告诉我们：选择4-1BB，就是选择了从细胞命运层面就写好的“长效安全剧本” 。
温馨提示：CAR-T治疗为处方类细胞治疗产品。由于细胞治疗涉及复杂的临床程序，本品必须在经过严格认证、具备相关资质及完善急救保障的医疗机构内，由医生进行综合评估后方可实施。具体的适应症、治疗方案及不良反应管理，请谨遵医嘱。
参考文献：
1. Frazee CS, et al. Fate induction through asymmetric T cell division is modulated by chimeric antigen receptor costimulatory domains. Nat Immunol. 2026.
2. Adeshakin AO, Gottschalk S. Costimulation drives CAR-T cell division fate. Nat Immunol. 2026;27:1322-1323.
3. Kawalekar OU, et al. Immunity 2016;44(2):380-90.
4. Ying Z, et al. Cancer Med 2021;10(3):999-1011.
5. 阿基仑赛注射液说明书. 2023
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